Helfen! Die Partikelzahl überwältigt uns!

Von Herman und Erich Bozenhardt

Wir haben weltweit eine Reihe von FDA-Formular-483-Hinweisen und Kontaminationsproblemen festgestellt und waren daher der Meinung, dass es an der Zeit ist, das Problem der Partikel- und Mikrobenkontamination direkt anzugehen.

Das große Ausmaß der Kontaminationen, die wir in letzter Zeit beobachten, ist das direkte Ergebnis betrieblicher Anforderungen, finanzieller Zwänge und der Nutzung veralteter Anlagen ohne ausreichende Modernisierung. Allerdings kann sich jede Einrichtung diesen Herausforderungen stellen und in eine Abweichung, eine ernsthafte Untersuchung und möglicherweise eine Chargenablehnung geraten.

Diese Diskussion konzentriert sich nur auf die Kontaminationsbelastung innerhalb von Fertigungsanlagen der EU-Klassen D, C und B, außerhalb und nur als Hintergrund für Barrieresysteme mit eingeschränktem Zugang (RABS) oder Isolatorumgebungen.

Wir reden oft locker über Kontamination, Partikelanzahl, Mikrobenanzahl, Schimmelbefall, Keimbelastung und andere Plagen in Anlagen und Prozessen. Die Realität ist immer sehr hart:

Schauen wir uns dieses Problem Schritt für Schritt an.

Wenn eine Kontaminationskrise auftritt, müssen wir in der Regel zunächst klären, ob es sich bei dem Partikel um Mikroben, Bodenmaterial oder Metallpartikel handelt.

Wenn es sich bei den Partikeln um Bakterien, Schimmel oder Pilze handelt, müssen Maßnahmen ergriffen werden, um die Quelle zu beseitigen und, was noch wichtiger ist, die Ausbreitung zu stoppen. Wir gehen hier nicht auf alle Desinfektionsmethoden ein, sondern verweisen auf unseren früheren Artikel „Reinigen, Desinfizieren, Sterilisieren oder wegwünschen: Was tun wir, um die Keimbelastung zu kontrollieren?“

Schmutz und organische Partikel stellen ein Problem dar, da sie das Produkt verunreinigen und in das Produkt eintragen. Obwohl wir dies möglicherweise nicht instinktiv wie eine mikrobielle Kontamination angehen, sollten wir dies tun, da die meisten dieser Infiltrate eine Nährstoffquelle für Mikroben darstellen und die mikrobielle Kontamination kurz darauf beschleunigen.

Diese lassen sich anhand des Musters der Partikelerzeugung, der Position der Partikel und der Größe leichter identifizieren. Rotierende Geräte, die verschleißen, werfen Metallpartikel ab (im Allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 25 Mikrometer). Hin- und herbewegende Geräte wie Abfüllanlagen stoßen Partikel aus nahezu unsichtbarem Metall-zu-Metall-Kontakt ab (kleiner als 0,5 Mikrometer). Sie müssen alle in der Nähe des Peaks der Partikeldaten untersucht werden. In diesen Fällen sollten wir eine kontinuierliche Überwachung durchführen und wir werden schnell verschiedene Muster erkennen:

Mikrobielle Partikel, Schmutz und alles andere in der Klasse der äußeren Verunreinigungen gelangen von der Außenseite unserer nicht klassifizierten Bereiche in unsere klassifizierten Bereiche und finden ihren Weg über unsere normalen Prozessabläufe. Das ist der Schlüssel: der „normale Ablauf“ des Prozesses, der aus Wiegen/Abgeben, Materialtransfers, Gerätebewegungen, Anziehen/Ausziehen von Kleidern und oft auch aus der Anlage selbst bestehen kann.

Durchweg sind Menschen und ihre Kleidungspraktiken eine der größten Schadstoffquellen im klassifizierten Bereich, da sich Schmutz, Erde und Ablagerungen auf den Schuhen festsetzen und es an geeigneten Einrichtungen, architektonischen Merkmalen und Kleidungspraktiken mangelt, die es zu beseitigen gilt die Verschleppung. In den meisten Organisationen reisen die Mitarbeiter von der Straße in einen nicht klassifizierten Bereich und dann in einen großen Umkleideraum. Der Schmutz wird auf den Schuhsohlen zurückgehalten, dann in der Umkleidekabine auf die Socken übertragen und dann in die Umkleidekabinen der CNC-Klasse D. Bei dieser Vorgehensweise gelangen die Verunreinigungen oft auf die Stiefel der Bediener und werden dann durch den ständigen „An- und Aus“-Schuhwechsel wieder auf den Boden und auf die Hände der Bediener geschüttelt, während sie den Eingriff durchführen.

Das Problem mit dem Schmutz in der Umkleidekabine wird so lange bestehen bleiben, bis die Einrichtung spezielle Schuhe einführt, die täglich gereinigt und desinfiziert werden, in einem CNC/D-Raum und Einwegsocken oder eine Überschuhstrategie, die wirklich funktioniert, wenn sie umgesetzt wird.

Das zweite Gesamtproblem bei Partikeln, die von Menschen stammen, sind die Anziehpraktiken und die Verwendung der Hände über dem sauberen Kittel, der Kontakt des Kittels mit dem Boden und die schnelle Abfolge des Anziehens. Bidirektionale Umkleide-/Entkleidungsräume verschärfen dieses Problem in älteren Einrichtungen.

Wir sind zu dem Schluss gekommen, dass der Transport von Paletten mit Rohstoffen, Glas, RTUs, Verbrauchsmaterialien usw. der größte Zufuhrweg für Mikroben und Partikel in eine Umgebung der EU-Klasse D oder C ist. Erstens: Wenn Sie dies lesen und in irgendeinem Teil der Produktionsanlage, einschließlich Fluren und nicht klassifizierten Räumen, mit Ausnahme des Lagers oder der Außenbereiche, Holzpaletten haben, haben Sie ein ernstes Problem und haben es mit der größten Schadstoffquelle der Welt zu tun Industrie. In einer Biopharma-Anlage dürfen sich keine Holzpaletten befinden.

Die im Biopharma-Geschäft üblicherweise verwendeten Paletten bestehen aus Polymer (weiß oder blau), Stahl oder Aluminium. Polymerpaletten sind zwar viel sauberer als Holzpaletten, weisen aber viele Zwischenräume, Ecken und Löcher auf, in denen sich Verunreinigungen festsetzen.

Paletten werden im Allgemeinen vom schmutzigsten Lager zum Parkplatz eines Lieferanten, zur Ladefläche eines Lastwagens und schließlich in Ihren geheimen Bereich transportiert. Selbst Ihr Lager ist nicht sauber genug. Aufgrund der Höhe der Palette und der Größe der Innenräume können Polymerpaletten vom Bedienpersonal nicht ausreichend gereinigt werden, und die ständige Bewegung über die schmutzigsten Bereiche eines Anlagenteils macht sie zur größten Quelle für die Ausbreitung von Verunreinigungen.

Geräte, die von Suite zu Suite, in und aus Reinigungsbereichen, durch Wasserpfützen und über Klassifizierungen hinweg, zu denen auch NC-Bereiche gehören können, bewegt werden, sammeln Schmutz, Mikropartikel und Ablagerungen auf den Rädern, in den Radlagern, unter dem Wagen. und am Gefäßkörper. Dies ist am häufigsten bei Tanks, Karren und Kufen der Fall. Wir haben noch keine praktische Methode zur Reinigung einiger Gefäße gefunden. Wir verwenden Wisch- und Aufsprühtechniken, aber selten sind die Methoden vollständig wirksam. Die Dekontamination der Ausrüstung kann zwar effektiv sein, aber die Materialschleuse (MAL) bleibt der wichtigste Kontaminationsspeicher für den Reinigungsaufwand. Wenn Sie eine hervorragende Gerätereinigung im MAL in Betracht ziehen, befinden sich die von der Ausrüstung entfernten Verunreinigungen nun auf dem Boden des MAL und auf den Bedienern selbst.

Während wir im Laufe der Monate des Gebrauchs reinigen und desinfizieren, werden die Stahloberflächen der Geräte mit der Zeit rauer oder rosten. Diese Oberflächen beherbergen überwiegend anaerobe Mikroorganismen und machen eine effektive Reinigung nahezu unmöglich. Darüber hinaus stößt das Rouge allein durch den Kontakt ständig Metallpartikel ab.

Was die Ausrüstung betrifft, sollten wir die Metallpartikel als Quelle der nicht lebensfähigen Kontamination nicht aus den Augen verlieren. Rüständerungen, insbesondere überstürzte Rüständerungen an Verpackungsanlagen, sind in der Regel eine Ursache. Allzu oft übernehmen unsere Setup-Mechaniker schlechte Gewohnheiten, da der Zeitdruck ihre Arbeit bestimmt. Eine sorgfältige Überprüfung der Einrichtung durch den Gerätehersteller ist die ideale Abhilfe. Es ist eine Überprüfung aller Setup-Ausrichtungen, eine erneute Messung und eine physische Überprüfung sowie ein fotografischer Vergleich erforderlich. Roboter und ihre Sensoren müssen häufig kalibriert werden. Ein falsch ausgerichteter Laser oder eine falsch ausgerichtete Kamera könnte dazu führen, dass ein Roboter oder ein automatisiertes Materialtransportsystem Metall auf Metall abschleift. Fachkundige Hilfe, Messungen und detaillierte Historien sind hier der Schlüssel.

Diese Artikel haben unterschiedliche Größen und Konfigurationen und umfassen verschiedene Behälter, Säcke und Fässer, die möglicherweise nicht so reinigbar sind wie nötig. Ihre Geometrie dient als Schadstoffreservoir. Zweitens wandern diese Materialien durch die Anlage und kommen in vielen Fällen direkt aus den Lagern der Lieferanten. Ihre Unterseiten werden nie gereinigt und sie tragen zur Kontaminationsbelastung in den MALs und in geheimen Suiten bei.

Sogar das Gebäude selbst trägt seinen Teil zum Kontaminationspuzzle bei. Wir haben die Probleme mit veralteten Einrichtungen (architektonische Ausstattung, Layouts und Konstruktion) bereits in BioProcess Online behandelt; Bitte lesen Sie diese früheren Artikel, die die Herausforderungen und Lösungen behandeln.

Kein einzelner Aspekt deckt die einzelne Grundursache ab, da in der Regel mehrere Fehler in der Anlage und im Prozess zusammenwirken, um einen Kontaminationsausbruch zu verursachen.

Bei einer hohen Werksauslastung kommt es beispielsweise in einem bestimmten MAL mehrmals während einer Schicht zu einem hohen Verkehrsaufkommen mit Lagerlieferungen. Dies kann noch dadurch verschärft werden, dass Karren und Paletten den HVAC-Rücklauf des MAL blockieren. Die Sanierungshäufigkeit des MAL wurde möglicherweise aufgrund von Personalmangel nicht richtig berücksichtigt, oder die Häufigkeit entspricht einfach nicht dem Verkehrsaufkommen. Wir können jetzt sehen, wie es in einer Suite der Innenklasse C mehrfach zu einer hohen Schimmelzahl kommen kann, da der Verkehr, die mangelnde Reinigung und die Überlastung einen Teufelskreis bilden. So fängt es an, und der Endpunkt ist unbestimmt, bis wir mehrere der folgenden Behebungsschritte in Angriff nehmen:

So sehr man auch denken würde, Veränderungen in der Kleidung erfordern Änderungen in der Herangehensweise und im Verhalten. Im Folgenden sind einige sehr praktische Schritte aufgeführt, um das Eindringen von Verunreinigungen zu verhindern:

Ankommende MALs nehmen naturgemäß die meisten Schadstoffe auf und erfordern daher neben Paletten unsere größte Aufmerksamkeit.

Verwenden Sie zunächst Polymermaterialien für Wände und Decken und Epoxid-Terrazzo für die Böden, um sie langlebig und gut reinigbar zu machen. Ergänzen Sie die Reinigung mit UV-Lichtern über Kopf oder UV-Licht, das in das LED-Beleuchtungssystem integriert ist. Dies wird dazu beitragen, die Keimzahl zu reduzieren.

„HEPA-Helfer“ oder eigenständige integrierte HEPA/UV-Zirkulationssysteme ergänzen die normalerweise schlechte HVAC im MAL. Diese können enorme Vorteile bringen, indem sie Schadstoffe aus der Luft und dem Boden in Filtermedien einfangen.

Schließlich muss die Reinigung in den eingehenden MALs mit hoher Frequenz erfolgen. Wir empfehlen, die Wände, Böden und Decken während jeder Schicht zu desinfizieren. Denken Sie daran, dass Schimmel an der Decke haften bleibt.

Der unidirektionale Fluss mit reinen und reinen MALs ist der einfachste Weg, die Konzentration und Verbreitung von Kontaminationen zu verhindern und dabei die besten cGMP-Praktiken einzuhalten.

In älteren Einrichtungen sehen wir häufig Suiten und sogar Gebäude, die sich die Ausrüstung teilen. Dies führt naturgemäß dazu, dass die Kontamination von einem Bereich zum nächsten übertragen wird. Die Kontamination des Gefäßkörpers sowie die Freilegung etwaiger Gewindeanschlüsse und die Mikrobelastung der metallurgischen Oberfläche machen diesen Prozess zu einem gefährlichen Prozess.

Grundsätzlich gilt: Tun Sie es einfach nicht.

Erwägen Sie dringend die Verwendung von Einwegsystemen (SUS), die als Tanks mit festen Palettentanks in den Suiten fungieren, den Prozessfluss durch Einweg-Schlauchsysteme leiten und aseptische Schnellverbindungen für den Transfer von Behälter zu Behälter verwenden, ohne dass Geräte bewegt werden müssen.

Sie könnten auch darüber nachdenken, den gesamten Prozess in eine Suite zu verlagern. Und schließlich: Wenn Sie nicht auf das Bewegen von Tanks verzichten können, verwenden Sie einen Durchgang auf Bodenhöhe (anstelle eines herkömmlichen MAL) mit einem Gasdekontaminationszyklus.

Um mit Altanlagen umzugehen und das Produkt während der Übertragung zu schützen, müssen alle Prozessübertragungen geschlossen werden. Das Produkt ist am anfälligsten, wenn viele Zutaten, insbesondere Pulver, in ein Gefäß gegeben werden müssen. Transfers mit offener Luke können geschlossen werden, indem die Zutaten mit einem geschlossenen Einwegbeutel, wie ILC DoverPacs, mit einem einzelnen oder doppelten Absperrventil und einem Polymer-Tri-Clamp-Anschluss, der mit dem Aufnahmegefäß verbunden wird, abgegeben werden. In diesem Fall setzen wir die Außenseite des Containers nicht dem offenen Behälter aus und saugen bei der Entleerungsübung keine Materialien an.

Der letzte Bereich, den wir abdecken müssen, ist eigentlich sehr einfach. Dabei geht es darum, die architektonische Ausstattung der Anlage aktiv zu verbessern und die größten Schwachstellen zu beseitigen:

Aufgrund des jüngsten Anstiegs der Biopharmazeutika-Produktion und der schlecht geplanten Nutzung veralteter Anlagen sind wir in jüngster Zeit auf eine Reihe schwerwiegender Kontaminationsmeldungen gestoßen. Unsere Einrichtungen werden immer mit Kontaminationen konfrontiert sein, aber das Erkennen der Quelle(n) muss zu einer Sanierung führen. In diesem Artikel haben wir mehrere Szenarioquellen mit hoher Wahrscheinlichkeit entwickelt und besprochen, wie diese behoben werden können.

Über die Autoren:

Herman Bozenhardt verfügt über 46 Jahre Erfahrung in den Bereichen Pharmazie, Biotechnologie, Herstellung medizinischer Geräte, Technik und Compliance. Er ist ein anerkannter Experte im Bereich aseptischer Abfüllanlagen und -systeme und verfügt über umfassende Erfahrung in der Herstellung therapeutischer Biologika und Impfstoffe. Seine aktuellen Beratungsschwerpunkte liegen in den Bereichen aseptische Systeme, biologische Herstellung und Automatisierung/Computersysteme. Er hat einen BS in Chemieingenieurwesen und einen MS in Systemtechnik, beide vom Polytechnic Institute of Brooklyn, der heutigen New York University. Sie erreichen ihn per E-Mail unter [email protected] und auf LinkedIn.

Erich Bozenhardt, PE, ist der leitende Verfahrensingenieur für den Bereich regenerative Medizin bei United Therapeutics. Er verfügt über 16 Jahre Erfahrung in der Biotechnologie- und aseptischen Verarbeitungsbranche und hat mehrere biologische Herstellungsprojekte geleitet, darunter Zelltherapien, Säugetierzellkulturen und neuartige Abgabesysteme. Er hat einen BS in Chemieingenieurwesen und einen MBA, beide von der University of Delaware.

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